几十亿年前，核酸孕育了生命。现在，核酸开始作为治疗药物引领现代制药的“第三次浪潮”。未来或将和抗体药物、小分子抑制剂成为医生手中最锋利的三把尖刀。
RNA疗法，就是以RNA为基础的药物或疫苗，相比另外两者，从中心法则获得灵感的RNA疗法剂量更轻，临床依从性更好，想象空间也更加广阔。
反义核酸药物（ASO）是发展最早、获批药物最多的药物。最早的是Ionis的Viteavene，用于治疗CMV疾病，于年获批上市，但在年和年分别从欧洲和美国退市。迄今为止，已有7款ASO药物获批上市。
年，siRNA（小干扰RNA）技术被《科学》杂志评为当年十大技术进步之一。CureVac、Alnylam、BioNTech、Moderna等公司相继成立，专注于RNA疗法的开发和应用。直到年，FDA才批准首款siRNA药物Patisiran上市，用于治疗神经退行性疾病hATTR变性。
与此同时，中国的RNA疗法也开始发展，大批归国人才携技术和资源创业，多在江浙一带落户，形成独特的小核酸产业集群。十多年来，在政策逐渐放开，资本逐渐聚拢的良性环境下，国内RNA企业稳步发展。
在技术上，CBInsights中国倾向于将RNA疗法分为以下三大类别：
第一是以核酸（DNA或是RNA）作为靶向的疗法，这其中主要包括单链的反义寡核苷酸药物（ASO）、双链的RNA干扰药物（RNAi）以及其它小分子药物。而双链RNA干扰药物又以siRNA（小干扰RNA）以及miRNA（微小RNA）为主。
第二是利用自身三维结构，以蛋白质为靶向的RNA分子药物，RNA适配体药物属于这一分类。
第三是以编码蛋白质为目的RNA疗法，这其中主要包括mRNA药物（IVTmRNA）以及mRNA疫苗等。
去年，CBInsights中国团队首次推出中国RNA企业榜单（点击查看榜单），涵盖针对RNA疗法及上下游的公司。本次，为了寻找具备核心技术，拥有影响未来能力的RNA企业，CBInsights中国团队根据DPTC体系（Depth、Popularity、Tendency、Collaboration），从四个维度全方位评估企业的自身实力、外界态度、发展趋势和合作表现，评选出优秀的公司。
他们或是推动我国mRNA疫苗实现“零”突破的新星，或是探索新型疗法治疗罕见病等疾病的后起之秀，其中不乏拥有mRNA核心递送技术的公司，而递送技术正是mRNA产业的“卡脖子”技术。
榜单所涉及的企业范围包括从事ASO（反义核苷酸）、RNAi（包括siRNA和miRNA）、mRNA药物及疫苗、RNA适配体等技术的研发、产品生产，以及相关CRO、CMO等服务的中国企业。
榜单最终甄选出了9家RNA疗法企业：
上榜理由：苏州艾博生物科技于年1月成立，创始人是英博。英博曾在Moderna从事mRNA疫苗研发工作，具有多年资深从业经验和技术背景。
艾博生物专注于mRNA疫苗研发、分子设计、递送系统等技术领域。年6月，艾博生物联医院、云南沃森生物共同研制的新型冠状病毒mRNA疫苗（ARCoV），正式通过国家药品监督管理局药物临床试验审批，进入临床I期研究阶段，成为中国首个进入临床阶段的mRNA疫苗。该疫苗可在2℃~8℃以下保存至少6个月，常温环境下也能储存7日。
年7月21日，合作方沃森生物在中国临床试验网登记了mRNA疫苗ARCoV的III期临床试验，与泰格医药合作的海外多中心III期临床试验也正在推进，包括墨西哥、哥伦比亚、巴基斯坦等国家。除此之外，艾博生物也会在今年推动针对Beta、Delta两个变异株的mRNA疫苗进入临床，目前处于临床前研究。艾博生物已于年7月初宣布建成中国首个符合GMP标准的mRNA疫苗生产基地。
近半年时间，艾博生物累计完成了7.5亿元的融资，分别是年11月1.5亿元的A轮融资，以及今年4月6亿元的B轮融资。资方包括高瓴创投、泰福资本等。
上榜理由：斯微生物于年在上海注册成立，创始人是李航文博士。公司的mRNA药物治疗领域为传染病和肿瘤两个类别。
业务规划上，斯微生物涵盖了药物研发、递送系统设计、mRNA合成和生产，前后向一体化程度颇深。技术层面上，斯微生物采用了LPP纳米递送平台，即双层外壳的磷脂结构，相比传统的单层结构，LPP具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。
斯微生物于年1月收到了国家药品监督管理局核准签发的mRNA新型冠状病毒肺炎疫苗的《药物临床试验批件》。
今年6月，斯微生物完成了2亿美元的新一轮融资，招商健康、红杉资本中国基金、景林投资、药明康德共同领投。
上榜理由：深圳深信生物科技成立于年11月，创始人李林鲜博士师从Moderna创始人RobertLanger教授，在mRNA特别是LNP递送技术领域拥有多年临床前药物研发经验，曾为数家全球大型生物制药厂商mRNA技术及产品研发应用提供载体技术支持。曾获得年《麻省理工科技评论》中国“35岁以下科技创新35人”。
在业务规划层面，深信生物主要在感染性疾病预防疫苗、罕见病、肿瘤治疗性疫苗、肿瘤免疫治疗增强剂四大方向构建研发管线，目前该公司多个管线同步进行中。深信生物现有平米研发空间和平米的中试车间，并已组建近百人的研发及CMC团队，其中包括数名拥有GSK、辉瑞等知名药企多年从业经验的高级管理人员。
在技术层面上，深信生物在研发方法、递送路径等方面与国际mRNA研发三巨头（Moderna/BioNtech/Curevac）保持同步，其独有知识产权的LNP递送平台，可以满足不同类型的mRNA药物对递送的需求，是国际上少数拥有mRNA递送技术核心的公司，处于国际领先水平。目前，该公司已经构建了近个LNP库，可用于筛选适用于不同治疗场景的LNP载体。
今年一季度，深信生物完成了CPE源峰领投、君联资本跟投的数亿元A轮融资。去年12月，深信生物亦获得国内龙头疫苗公司智飞生物投资。
上榜理由：珠海丽凡达生物技术有限公司于年6月落地珠海横琴粤澳合作中医药科技产业园，创始人彭育才拥有20年生物制药研发经验，曾任美国Biogen公司高级科学家。
丽凡达生物的mRNA技术研发工作于年展开，在药物设计、生产和制剂递送方面已申请多项发明专利。主要聚焦传染疫苗、肿瘤、罕见病及其它蛋白缺陷疾病的mRNA药物和mRNA美容抗衰等创新产品的研发。
年2月，彭育才对外透露在动物实验中发现抗体。年3月，丽凡达研制的新型冠状病毒肺炎mRNA疫苗获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批件》，成为我国第三个获批临床试验的自主研发的mRNA新冠疫苗。目前，丽凡达已具有mRNA产业化技术平台和中试GMP生产条件。
年5月31日，艾美疫苗股份有限公司宣布完成收购珠海丽凡达生物技术有限公司，控股50.%。业内人士认为此举也将加速推进国产mRNA新冠疫苗投产上市。
上榜理由：嘉晨西海于年6月落地杭州，创始人王子豪博士在国外药企任职长达11年，期间直接参与过多种疫苗的CMC开发，其中7年专注于mRNA技术平台的工艺开发；联合创始人郭志军领导参与过多种疫苗在中国的临床申报或注册上市。
嘉晨西海主要致力于mRNA创新药物的研发。该公司基于自复制mRNA的核心平台技术可应用于包括肿瘤免疫治疗、传染病疫苗、罕见病治疗、医学美容等领域，尤其是在肿瘤免疫治疗方面有比较独特的优势。部分产品已进入临床申报阶段。
近一年，嘉晨西海陆续和欧林生物（SH）合作研发mRNA新冠疫苗；与康泰生物（SZ）合作研发mRNA人用狂犬病疫苗；与天境生物（NASDAQ:IMAB）开展技术合作，研发抗体药物；与君实生物（.HK，.SH）基于mRNA技术平台和其它技术平台合作研发肿瘤、罕见病等疾病项目。
年2月，嘉晨西海完成过亿元A轮融资，由华创资本领投，浙商创投跟投。
上榜理由：苏州圣诺生物年3月在国内注册成立，是美国公司Sirnaomics在中国的研发与运营主体，创始人陆阳博士是最早投身RNAi领域的产学界专家之一。受益于海内外并行布局，圣诺得以在学术资源、研发进度和供应链管理上获得来自美方的优势，同时又能借力国内政策和资本助推、开辟方兴未艾的中国市场。
圣诺主要有多肽纳米颗粒(PNP)及新型GalNAcRNAi递送平台。PNP递送平台允许通过局部或静脉内给药，以毒性低、易制造及触达除肝脏外靶器官的能力的显着优点将siRNA及mRNA递送至患病细胞，而新型GalNAcRNAi递送平台能够实现对肝细胞的高效、特定递送。这两个平台能够敲低两个不同的靶基因以产生协同效应，从而提高对抗疾病的治疗潜力。
目前，圣诺的管线适应症涵盖了癌症、纤维化疾病、代谢疾病和病毒感染等多种疾病，研究进度最快的是其核心候选产品STP，已进入II期临床研究阶段。
年7月，圣诺已经在港交所递交了招股书，拟在香港主板挂牌上市。在此之前，圣诺共完成了5轮融资，累计超2.6亿美元。
上榜理由：苏州瑞博生物于年1月在江苏昆山注册成立，是国内siRNA领域的领军企业。公司已经申请发明专利60多项，其中得到授权的有28项，这一数据在同类企业中名列前茅。
瑞博生物已有包括降血糖、抗前列腺癌、抗视神经损伤、抗乙肝、抗高血脂等多个小核酸药物在内的在研产品管线。以及小核酸药物递送技术平台，该公司目前具有年产公斤级GalNAc小核酸原料药的生产能力和分析能力。
公司目前有4款产品处于临床研究阶段和临床试验申请阶段，有10余款产品处于临床前或早期发现阶段。
其中，SR用于治疗非动脉炎性前部缺血性视神经病变(NAION)，处于II/III期临床研究阶段，SR用于治疗2型糖尿病，处于II期临床研究阶段，SR用于治疗AR-V7阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)，处于IIa期临床研究阶段，SR用于治疗慢性乙肝，处于IND申请阶段。
目前，瑞博生物完成了4轮融资，累计金额超10亿元，资方名单中不乏高瓴、中金等顶级资本，投后估值超30亿元。
上榜理由：中美瑞康是榜单中唯一采用RNA激活（RNAa）技术的企业，由李龙承教授在年创立。RNAa也是由李龙承于年在全球首次发现并命名的生物学机制。
不同于siRNA或miRNA的抑制基因表达机理，由李龙承自研的RNAa技术旨在开启内源性基因表达，通过恢复蛋白质的天然功能来治疗疾病。英国公司MiNATherapeutics也采用了RNA激活技术，已有项目进入临床I期阶段。
RNAa技术能够表达蛋白质的特性，能够解决许多由于蛋白表达不足而致病的情况，弥补现有小核酸疗法只能抑制蛋白表达的空缺。如果产品研发进程顺利，即相当于开辟了全新的细分领域，市场前景十分可期。
中美瑞康建立了RNA激活药物发现与开发平台和含有10多个新药项目的研发管线，并全部拥有独立自主知识产权，涵盖基因遗传病、肿瘤疾病、靶点在肝脏的代谢及血液系统疾病、皮肤疾病等领域。
年2月，中美瑞康完成1.1亿元A轮融资，由高瓴创投领投，建银医疗成长基金、渤溢资本和隆门资本跟投。
上榜理由：锐博生物拥有亚洲领先的核酸药开放式技术平台，并在全球范围内提供CDMO/CMO整体解决方案。早在年就获得NMPA颁发的寡核酸原料药生产许可证，同时拥有全亚洲最大的GMP寡核酸原料药基地。
锐博生物是中国首家且唯一获得CFDA药品生产许可证的cGMP寡核酸生产基地，国内第一家做寡核酸药物的CMO／CRO公司。公司目前拥有核酸药物生产、核酸分析检测平台、高通量测序、核酸新药研发等八大平台，提供包括RNAi、miRNA、lncRNA、细胞组织分析、生物芯片、高内涵筛选、生物信息学等十大类、40多种产品及50多种服务。
公司创始人张必良博士曾在美国麻省大学医学分子医学系和生物化学与分子药理系任教，主要从事RNA化学生物学小干扰RNA（siRNA）的设计与合成工作。且锐博生物有年诺贝尔生理／医学奖获得者CraigC.Mello坐镇。
年2月，张必良汇报了与钟南山团队合作的有关mRNA疫苗开发生产的项目，据悉，这款mRNA疫苗在2到8℃的环境下保存6个月仍然有效，这项研发也成为钟南山领衔的攻关项目的子课题，被纳入中国第四批科技部新冠肺炎重点研发计划。
据张必良表示，锐博生物拥有中国最大的mRNA原料工厂，每年能生产足够1亿人使用的剂量。
RNA行业特点
本次榜单的9家企业中，全部处于未上市阶段，仅圣诺提交IPO招股书。根据已披露的信息，瑞博生物和斯微生物深受投资人青睐，均获超20家机构下注。艾博生物共完成4轮融资，其中包含2轮股权融资，深信生物共完成3轮融资，丽凡达生物、嘉晨西海各有2轮融资，中美瑞康和锐博生物各有1轮融资。
和中国相比，美国RNA企业的发展更加成熟，目前已有不少上市公司。CBInsights中国团队统计了全球领先RNA企业上市公司的市值，相较于年，涉及RNA的公司今年来市值大涨，其中，Moderna是目前RNA领域市值最高的企业，市值已突破千亿美元大关，BioNtech市值直逼亿美元，Alnylam市值超亿美元，CureVac市值超亿美元。
从经营状况来看，大部分RNA企业均未盈利，目前只有Moderna和BioNtech的净收入为正，分别是11.21亿美元和11.亿美元，而在年，Ionis和Arrowhead的净利润为正，分别达到11.23亿美金和2.94亿美金。
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截至年3月31日，全球领先RNA企业净收入及总负债（来源：根据公开资料整理）
由此可见，前期高昂且持续的研发费用使得成本一项居高不下，而在研药物距离获批上市还有一定距离，导致即使是头部RNA疗法企业，也有很多远未到达盈亏平衡点。
不过，由于大型药企开始布局这一领域，不少初创公司获得了来自大厂的资金支持，以期合作研发、技术转让，有些药企则直接进行战略收购，以补强自身版图。此外，投资机构也正瞄准这一赛道，重仓配置医疗领域。
武田在年Q1公布了8项合作、授权和收购交易，包括RNA靶向小分子疗法、mRNA翻译调节剂、核酸疗法等；罗氏有两项围绕RNA靶向疗法进行；渤健也在近日和Mirimus合作发展重点基于RNAi的疗法针对多种未公开的神经系统疾病适应症。
在RNA疗法中，RNA链的长短大到mRNA的上千个核苷酸，小到反义寡核苷酸药物的8-50个核苷酸都有。而siRNA和miRNA通常为20-25个bp左右。以ASO药物作用机理为例，研究人员所设计出的反义寡核苷酸单链药物可以精准地与编码致病蛋白的mRNA互补配对，从而有效地将基因“关闭”，调节或者抑制致病蛋白的合成。
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反义核苷酸药物机理（来源：IonisPharmaceuticals