年4月12日/医麦客--星耀研究院新闻PharmaBIGStarNews/--年，哈佛科学家Zamecnik首次报道了反义寡核苷酸(antisenseoligodeoxynucleotides)可抑制肉瘤病*的复制，揭开了基因治疗新的一页，小核酸药从此逐渐走入人们的视线。在经过前期探索、震荡发展的技术爬坡后，终于在年后进入了快速发展阶段。据不完全统计，截至目前全球上市的小核酸药物共有14款。
年小核酸药物销售额
年小核酸药物的销售额有了极大增长，除~年获批的前3款(已退市)和年刚获批的Viltepso(未见披露销售额)小核酸药物外，其他10款产品销售总额已达32.48亿美元。
▲图1年小核酸药物销售额(星耀研究院制图)
?Alnylam、Ionis、Sarepta依然是小核酸药物领域的三巨头：Alnylam有4款小核酸药物销售6.75亿美元，Ionis有3款销售19.61亿美元，Sarepta也有3款销售10.12亿美元。
?Ionis和Biogen(百健)合作开发治疗疾病为脊髓性肌萎缩症的SMN2exon7，在年销售额达到19.05亿美元，可以说”一枝独秀“。
国内已进临床、临床前的小核酸赛道企业
回到国内，目前小核酸药企业都还处于发展初期或者上升期，已进入临床的小核酸候选产品共有7款，涉及企业主要有圣诺医药/香雪制药、瑞博生物、海昶生物。此外，中美瑞康的小核酸药物管线丰富，已接近临床申报。
▲图2国内小核酸候选产品进入临床项目
(星耀研究院制图)
圣诺医药/香雪制药
圣诺医药成立于年，已成功打造了多个技术平台，包括递送RNAi的多肽纳米导入系统(PNP)和新型的GalNAcRNAi递送平台，以及递送mRNA的PLNP等递送平台，并基于此开发出了12条产品管线，包括5条抗癌药管线，核心管线为STP和STP，其中STP是圣诺医药和香雪制药合作开发的小核酸药。
?STP：中、美皆进入临床II期，适用于皮肤皮肤原位鳞状细胞癌(squamouscellcarcinomainsitu,isSCC)、皮肤基底细胞癌(basalcellcarcinoma,BCC)，以及在中、美患者生存率均较低的肝癌(HCC)，公司还拓展了在纤维增生性疾病方面的适应症。不仅如此，STP在医美领域也具有一定的潜力，在美国开展用于脂肪塑性的研究已处于IND准备阶段。
?STP：中国进入IND阶段，美国进入临床I期，适应症跨度较广，包括多发性实体瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、纤维化疾病等多种疾病的治疗。
▲图3圣诺医药研发管线
瑞博生物
瑞博生物成立于年，公司对标国际小核酸技术，建立了包括序列设计、药物递送技术、稳定化修饰技术、药物生物分析、药学研发、单体研发、高通量筛选等自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台，支持从早期研发到产业化的全生命周期，成为公司不断推出新产品的利器。自主研发的高效长效GalNAc肝靶向递送技术达到国际水平。基于公司的研发平台，开发出了12条研发管线，已有1款产品进入临床I期，2款产品进入临床I期，1款进入IND阶段。
?临床III期：SR：距离上市最近，已进入临床III期，针对靶点为Caspase-2，适应症为非动脉炎性前部缺血性视神经病变(Non-arteriticanteriorischaemicopticneuropathy，NAION)；同时，SR针对青光眼的项目，已进入临床I期。
?临床II期：公司从Ionis引进了2款产品，皆处于临床II期，即SR、SR：①SR是一款ASO新药，特异性地靶向作用于胰高血糖素受体(GCGR)的mRNA，通过阻止肝糖原转化和促进GLP-1水平升高的双重作用机制发挥降糖作用，用于治疗2型糖尿病，有望成为国内首款双重降糖机制的小核酸药物。②SR靶点为GCGR，用于治疗雄激素受体剪接变异体7(AR-V7)阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者，也是首款治疗AR-V7阳性前列腺癌患者产品，国内目前正在开展II期临床研究。
?IND阶段：SR为自主研发，已申请但尚未开展临床试验。
▲图4瑞博生物进入临床II期、I期、IND阶段的研发管线
海昶生物
海昶生物基于具有自主知识产权的QTsomes纳米级基因传递平台开发出多条小核酸药物管线，其中2个产品进入临床试验，并有多个品处于FDA的IND申报阶段。
?临床II期：WGI-针对Akt-1靶点，治疗肾细胞癌(RCC)，商品名为Archexin?。
?临床I期：WGI-靶向AKT-1靶点，治疗肝细胞癌(HCC)，商品名为Mychexin?。
中美瑞康
创始人李龙承于2年在世界上首次发现“RNA激活”(RNAactivation，简称RNAa)的生物学现象和基因调控机制，该机制能够利用小分子RNA(也称小激活RNA，saRNA)实现对体内基因的特异性和长效激活，是生命健康领域应用前景十分广阔并已进入临床验证的前沿性和颠覆性技术。
基于RNAa技术，公司开发出11条管线，4条在进行临床前研究。据悉，1条管线已进入INDenabling开发阶段，预计年会进入I期临床试验；另有3条管线预计年下半年进行IND申报。从